La Food and Drug Administration (FDA) tiene en este momento sobre sí una gran presión en relación con la pronta evaluación científica y autorización de algún medicamento para el tratamiento del Coronavirus COVID-19 que cumpla con adecuadas condiciones de eficacia, seguridad y calidad. Tomando en consideración que la FDA es un organismo de referencia global en materia de autorización de medicamentos, se espera que su respuesta regulatoria frente a este asunto marque una tendencia mundial que probablemente será seguida y avalada por las agencias de salud de otros países, tal como ha ocurrido en otras ocasiones de la historia.

La legislación americana contempla múltiples y modernas herramientas regulatorias que habilitan, a su vez, a la FDA para implementar técnicas y adoptar medidas destinadas a enfrentar esta situación de emergencia sanitaria, entre ellas, nos parece relevante mencionar:

• (i) Los procedimientos de acceso a medicamentos experimentales;
• (ii) los procedimientos de autorización de comercialización de medicamentos por vía expedita, y
• (iii) técnicas de farmacovigilancia sobre los medicamentos autorizados.

 

Ahora bien, el asunto más delicado y sensible asociado a la implementación de las anteriores estructuras regulatorias radica en el examen riesgo-beneficio que también se encuentra a cargo de la FDA, caracterizado, fundamentalmente, por la valoración de los riesgos vinculados a la autorización de un medicamento con mayores o menores márgenes de incertidumbre científica respecto a sus condiciones de eficacia, seguridad y calidad.

A continuación, analizaremos las técnicas administrativas antes descritas a los fines de analizar su adecuación a la presente situación de emergencia sanitaria y su posible eficiencia para implementarlas en el marco de la eventual autorización de un medicamento destinado al tratamiento del Coronavirus COVID-19.

 

Procedimientos de acceso a medicamentos experimentales

El proceso de invención y desarrollo de los medicamentos llevado a cabo por la industria farmacéutica se divide, fundamentalmente, en tres etapas: (i) los estudios iniciales in vitro realizados sobre las moléculas activas en base a las cuales se constituyen los medicamentos; (ii) los ensayos preclínicos de las sustancias terapéuticas en animales, y (iii) los ensayos clínicos de los medicamentos en humanos, dividiéndose estos últimos en tres fases subsecuentes (fases I, II y III). La propia industria farmacéutica autorregula los métodos que deben aplicarse en tal proceso de invención y desarrollo. No obstante, el Legislador americano ha decidido también regular por su parte la fase de ensayos clínicos, imponiendo a los laboratorios la obligación de obtener una autorización administrativa previa a su ejecución con el objetivo de proteger la salud y derechos de los pacientes que se sometan a los tratamientos experimentales, así como para garantizar la calidad de las técnicas aplicadas en la determinación de la eficacia y seguridad de los fármacos[1].

Ahora bien, aunado a las potestades anteriormente descritas, la FDA también posee poderes especiales para autorizar, en situaciones excepcionales, el acceso extendido de grupos de consumidores a un medicamento que se encuentre en fase de ensayos clínicos. El origen de ello se remonta a los años setenta, con el caso United States v. Rutherford, en el cual la Corte Suprema negó a un grupo de pacientes la posibilidad de obtener un fármaco experimental para el tratamiento del cáncer, en virtud que, de acuerdo con el Federal Food Drug and Cosmetic Act (FFDCA), resultaba necesario demostrar suficientemente la eficacia y seguridad de los productos[2]. No obstante, a partir de 1.997, a través del Food and Drug Administration Modernization Act, se estableció la posibilidad de solicitar el acceso a medicamentos experimentales destinados al tratamiento de enfermedades graves o que atenten contra la vida[3].

Con base en lo anterior, tanto los laboratorios como los pacientes pueden presentar ante la FDA esta solicitud en atención a los siguientes criterios:

1. 1. Los pacientes están legitimados para solicitar el acceso a un medicamento experimental, siempre que (i) no haya una alternativa terapéutica más satisfactoria en el mercado; (ii) los riesgos asociados al medicamento experimental no sean mayores a los efectos producidos por la enfermedad; (iii) existan suficientes evidencias sobre la seguridad y eficacia del fármaco; (iv) el suministro del medicamento no interfiera con el desarrollo de los estudios clínicos, y (v) que se haya elaborado un protocolo para el uso adecuado del medicamento experimental[4].
2. 2. Los laboratorios farmacéuticos también está legitimados para solicitar el acceso extendido a un medicamento experimental a determinados grupos de pacientes, siempre que pueda demostrarse (i) que el medicamento experimental se encuentra destinado al tratamiento de enfermedades graves o que amenacen la vida; (ii) no haya una alternativa terapéutica comparable o más satisfactoria en el mercado; (iii) el laboratorio patrocinante de los estudios clínicos tenga la intención de realizar los trámites para obtener una autorización de comercialización destinada al mismo tratamiento; (iv) que el suministro del medicamento no interfiera con el desarrollo de los ensayos clínicos; (v) que existan evidencias suficientes sobre la eficacia y seguridad del fármaco y, (vi) en situaciones inminentes relativas a enfermedades que amenacen la vida, deberán existir bases suficientes para concluir que el medicamento es eficaz y seguro[5].

 

En caso de que el Coronavirus COVID-19 continúe expandiéndose y no puedan controlarse de una forma más segura sus efectos contra la vida, este procedimiento administrativo representa una de las técnicas que pudiera aplicar la FDA para autorizar un tratamiento experimental que mitigue sus efectos sobre grupos especialmente vulnerables de la población de manera expedita. No obstante, entre las técnicas analizadas en el presente trabajo, esta sería la que se encuentra vinculada a mayores riesgos para la sociedad y, por ello, representa la última opción regulatoria, tomando en cuenta que no está diseñada para ofrecer un acceso generalizado al producto experimental, sino a determinados grupos o pacientes en circunstancias muy concretas.

En efecto, la evaluación y decisión de este tipo de solicitudes se encuentran vinculada a elevados niveles de riesgo, pues se trata de productos sobre los que, normalmente, no existen suficientes pruebas de eficacia y seguridad, tomando en cuenta que la incertidumbre científica presente en los estudios clínicos se va develando gradualmente, en atención a la fase en la que se encuentren los ensayos clínicos: I, II ó III. En este sentido, sobre este tipo de autorizaciones deben adoptarse rigurosas técnicas de farmacovigilancia que permitan conocer cualquier efecto adverso sobrevenido sobre la salud de los pacientes, las cuales abordaremos en el tercer apartado de este trabajo.

 

Procedimientos de autorización de comercialización de medicamentos por vía expedita

De acuerdo con el FFDCA, al momento de iniciarse el procedimiento de autorización de los ensayos clínicos de un medicamento experimental, los laboratorios pueden solicitar que estos sean calificados como “productos de vía expedita” siempre que se demuestre que están destinados a tratar enfermedades graves o que amenacen la vida y no existan tratamientos en el mercado para enfrentar este tipo de padecimientos[6]. Dentro de un lapso de sesenta días, la FDA debe evaluar las pruebas consignadas y decidir sobre la calificación de la vía expedita^[7].

De esta manera, una vez que culminan los ensayos clínicos de un producto calificado por la FDA de vía expedita, dicha autoridad podrá aplicar dos mecanismos para evaluar luego su autorización de comercialización: la revisión prioritaria o la autorización acelerada.

El procedimiento de revisión prioritaria       

La revisión prioritaria opera en las solicitudes de autorización de comercialización que demuestren la eficacia y seguridad de un medicamento mediante pruebas determinantes derivadas de los resultados de los ensayos clínicos o de otra información científica relevante. Así, una vez que se presenta ante la FDA la solicitud de autorización de comercialización bajo un esquema de revisión prioritaria, dicha autoridad deberá decidir dentro de un lapso de sesenta días si califica para este tipo de procedimiento especial. En caso de pronunciarse favorablemente, la FDA realizará de forma expedita, dentro de un lapso discrecional, la evaluación científica y la adopción de la decisión de autorización de comercialización del producto[8].

El procedimiento de autorización acelerada

La autorización acelerada procede en las solicitudes de autorización de comercialización que demuestren la eficacia y seguridad de un medicamento mediante objetivos clínicos subrogados relevantes. Los “objetivos clínicos subrogados” son los signos físicos o de laboratorio detectados en los ensayos clínicos, utilizados como sustitutos del parámetro clínicamente significativo esperado para determinar el efecto de un tratamiento[9].

Aclararemos el anterior concepto técnico con el siguiente ejemplo sobre casos de ensayos clínicos destinados al tratamiento de enfermedades cardíacas. En los resultados de tales estudios, podría evidenciarse que el incremento del colesterol en el organismo aumenta la posibilidad de deficiencias cardíacas. Sin embargo, dicha relación podría no ser constante, produciéndose, así, casos de pacientes con elevados niveles de colesterol que no presentan insuficiencias cardíacas y, por otro lado, casos de pacientes con niveles adecuados que sí poseen tales deficiencias. Pues bien, el “parámetro clínico significativo” de tal estudio sería entonces aquel que permite evitar las muertes causadas por este tipo de enfermedad, mientras que el “objetivo clínico subrogado” lo constituiría el tratamiento del colesterol, es decir, tan solo uno de los factores del riesgo cardíaco. Por lo tanto, la solicitud de autorización de comercialización de un medicamento de esta clase terapéutica podría contener pruebas de la eficacia y seguridad del fármaco para tratar el colesterol (objetivo clínico subrogado), aun cuando ese no haya sido el objetivo significativo de los estudios clínicos[10].

Debido a la incertidumbre científica vinculada a este tipo de autorizaciones especiales ―y sobre todo a estos últimos procedimientos de autorización acelerada― estas deberán estar siempre sujetas a técnicas de farmacovigilancia que permitan predecir, identificar y (o) mitigar los riesgos sobrevenidos asociados a los productos autorizados, a las cuales nos referiremos en el tercer apartado de este trabajo.

Puede concluirse, entonces, que la FDA podría implementar como una medida de emergencia las anteriores técnicas especiales para acelerar las autorizaciones de comercialización de los medicamentos destinados a tratar el Coronavirus COVID-19, aunque, reiteramos, dichas autorizaciones deberán estar atadas en todo momento a técnicas de farmacovigilancia.

 

Técnicas de farmacovigilancia sobre los medicamentos autorizados

Debido a la incertidumbre científica que siempre existirá, en mayor o menor medida, sobre los efectos de los medicamentos, resulta necesario que la FDA aplique en algunos casos técnicas de farmacovigilancia sobre la autorización de comercialización de los productos a fin de predecir, identificar y(o) mitigar de forma oportuna cualquier riesgo sobrevenido que se manifieste durante la comercialización de un medicamento[11].

A continuación, se analizarán las siguientes técnicas de farmacovigilancia establecidas en el FFDCA: (i) los reportes de eventos adversos; (ii) las estrategias de evaluación y mitigación de riesgos, y (iii) los estudios o ensayos clínicos post-autorización.

Reportes de eventos adversos

De acuerdo con el FFDCA, los laboratorios tienen la obligación de registrar y notificar a la FDA de cualquier información relativa a eventos adversos post-autorización asociados a los medicamentos, bien sea esta información obtenida de la experiencia comercial del producto, de estudios clínicos post-autorización, técnicas de seguimiento, literatura científica o de otra fuente nacional o extranjera[12].

La información obtenida por la FDA sobre cualquier tipo de eventos adversos debe ser sometida a evaluación científica por parte de dicha autoridad con el objeto de determinar su incidencia en el examen riesgo-beneficio del producto y, como consecuencia, decidir sobre su retirada del mercado (recall)[13], la suspensión o revocación de la autorización de comercialización, o sobre la adopción de nuevas técnicas de farmacovigilancia que se adapten mejor al caso concreto.

Estrategias de evaluación y mitigación de riesgos

Cuando la FDA considere que los efectos adversos conocidos y potenciales asociados a un medicamento puedan alterar el resultado positivo arrojado en su examen riesgo-beneficio, podrá requerirle al laboratorio solicitante que presente una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos[14]. Esta técnica consiste en elaborar un calendario en base al cual serán realizadas futuras evaluaciones con posterioridad a la autorización del producto[15].

Un ejemplo de este tipo de estrategias lo constituye el caso de Accutane, producto para el tratamiento del acné autorizado por la FDA en 2.006. Así, con la finalidad de prevenir su exposición a mujeres embarazadas, se implementaron los siguientes sistemas de prevención: los pacientes que desearan consumir el medicamento debían registrarse en un sistema de seguimiento, suscribir un consentimiento informado sobre los riesgos asociados al producto, obtener asesoramiento sobre el uso adecuado y seguro del medicamento y haberse realizado una prueba de embarazo[16].

La finalidad de las estrategias de evaluación y mitigación de riesgos es promover el flujo de información sobre los efectos adversos de un medicamento autorizado. Adicionalmente, consideramos que este tipo de técnicas brindan legitimidad a la autorización administrativa, pues permiten generar confianza y aceptabilidad social sobre los riesgos introducidos en la sociedad por medio de la autorización de un producto. La aprobación de una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos supone, en efecto, una aceptación de un conjunto de efectos adversos a costa de los beneficios terapéuticos que produce un medicamento. No obstante, su implementación también implica que la aceptabilidad de los referidos riesgos será tolerada hasta determinada medida y, en caso de extralimitarse de dicho criterio, podrá retirarse el producto del mercado.

Estudios y ensayos clínicos post-autorización

La FDA tiene la facultad de requerir la realización de estudios o ensayos clínicos post-autorización siempre que resulte necesario recabar mayor información sobre los riesgos asociados a un medicamento. El objeto de tales investigaciones es evaluar los elementos conocidos o indicios de cualquier riesgo grave o inesperado que haya sido determinado^[17]. Los estudios post-autorización buscan, así, reducir el margen de incertidumbre científica asociada a un medicamento. Las causas por las que resulta necesario supervisar los riesgos ya conocidos y detectar oportunamente sus efectos inesperados son variadas y se manifiestan a veces solo con ocasión a su comercialización e introducción en el mercado. Entre ellas pueden mencionarse: (i) el uso inapropiado de los medicamentos al combinarlos con otros fármacos o, bien, al destinarlos a tratamientos diferentes a los que constan en su etiquetado; (ii) la existencia de enfermedades concomitantes en los pacientesM (iii) deficiencias de los reportes de eventos adversos, pues, usualmente, los profesionales de la salud solo notifican los efectos adversos producidos en caso de muerte, siendo menos frecuentes por causa de lesiones u hospitalización, y (iv) la posibilidad de que los riesgos sean causados por la interacción de los medicamentos con otros productos no terapéuticos, como alimentos o bebidas^[18].

 

Conclusiones

La legislación americana contempla estructuras regulatorias que permiten a la FDA enfrentar situaciones de emergencia sanitaria para la autorización de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades asociadas a graves riesgos contra la vida, como es el caso del Coronavirus COVID-19. Entre este tipo de técnicas se encuentran: (i) los procedimientos de acceso a medicamentos experimentales; (ii) los procedimientos de autorización de comercialización de medicamentos por vía expedita, y (iii) las técnicas de farmacovigilancia sobre los medicamentos autorizados.

Tanto la autorización de acceso a un medicamento experimental como la autorización de comercialización de un medicamento por vía expedita podrían constituir decisiones vinculadas a amplios espacios de incertidumbre científica y, como consecuencia, supondría la introducción de un alto riesgo a la sociedad en vista de que, probablemente, por la situación de emergencia, no existan suficientes elementos técnicos que demuestren la eficacia, seguridad y calidad de dichos productos.

Ahora bien, en nuestro criterio, conjuntamente con la evaluación científica y las apreciaciones técnicas en torno a un medicamento, también es necesario valorar la tolerabilidad de la sociedad frente a los riesgos generados por tal vacío técnico o incertidumbre científica.

Ese nivel de tolerabilidad social es, a nuestro juicio, directamente proporcional a la gravedad de la enfermedad que el producto esté destinado a tratar. Por ejemplo, la sociedad se encuentra dispuesta a soportar riesgos graves vinculados a medicamentos oncológicos. No obstante, tal nivel de tolerabilidad debe considerarse reducido frente a los riesgos asociados a un producto para tratar el acné. Resultaría, en efecto, socialmente inaceptable que los fármacos para el tratamiento del acné generaran efectos adversos equivalentes a los productos para el tratamiento del cáncer (adelgazamiento crónico, decoloración de la piel, pérdida del cabello), pues la posición de vulnerabilidad de la sociedad es distinta ante ambas enfermedades.

Como consecuencia, consideramos que la FDA aplicará las técnicas regulatorias de emergencia descritas en el presente trabajo, en la medida que el Coronavirus COVID-19 continúe expandiéndose y amenazando de forma seria la vida de los ciudadanos. En otras palabras, en caso de agravarse la presente situación de emergencia sanitaria, es posible que la FDA se vea en la necesidad de autorizar la introducción al mercado de nuevos productos asociados a mayores márgenes de incertidumbre científica, con base en criterios de prudencia y razonabilidad técnica.

Para enfrentar esta problemática, resultará determinante la implementación de técnicas de farmacovigilancia como cláusulas accesorias a dichas autorizaciones administrativas de comercialización, a los fines de predecir, identificar y mitigar de forma oportuna los riesgos asociados a tales productos, bien sea mediante una retirada preventiva del producto del mercado (recall), la suspensión o la revocación de la autorización administrativa, o bien mediante la aplicación de nuevas técnicas de farmacovigilancia que se adapten mejor al caso concreto.

 

[1] 21 C.F.R. § 312.22(a).

[2] 442 U.S. 544 (1979). Véase también, VALE, Judy: “Expanding expanded access: How the Food and Drug Administration can achieve better access to experimental drugs for seriously ill patients”, en The Georgetown Law Journal, Volumen 96, Georgetown University Law Center, Washington, D.C., 2007-2008, p. 2149.

[3] FFDCA § 561.

[4] FFDCA § 561(b); y 21 C.F.R. § 312.310.

[5] FFDCA § 561(c); y 21 C.F.R. § 312.305 y 312.310.

[6] FFDCA § 506(a)(1).

[7] FFDCA § 506(a)(3).

[8] FFDCA § 506-1(c); y Manual of Policies and Procedures 6020.3, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 16 de julio de 2007.

[9] Guidance for Industry. Fast track drugs. Development programs ― Designation, development, and application review, Food and Drug Administration, enero, 2006, p. 15.

[10] COHN, Jay N.: “Introduction to Surrogate Markers”, en Circulation. Journal of the American Heart Association, Volumen 109, American Heart Association, Dallas, 29 de junio de 2004, p. 20 y ss.; FLEMING, Thomas R. y DEMETS, David L.: “Surrogate end points in clinical trials: Are we being misled?”, en Annals of Internal Medicine, Volumen 125, American College of Physicians, Filadelfia, 1 de octubre de 1996, p. 605 y ss.; PSATY, Bruce M., WEISS, Noel S., FURBERG, Curt D., KOEPSELL, Thomas D., SISCOVICK, David S., ROSENDAAL, Frits R., SMITH, Nicholas L., HECKBERT, Susan R., KAPLAN, Robert C., LIN, Danyu, FLEMING, Thomas R. y WAGNER, Edward H.: “Surrogate end points, health outcomes, and the drug-approval process for the treatment of risk factors for cardiovascular disease”, en The Journal of the American Medical Association, Volumen 282, American Medical Association, Chicago, 25 de agosto de 1999, p. 786 y ss.

[11] Sobre la importancia de la actividad de farmacovigilancia para enfrentar los riesgos envueltos en espacios de incertidumbre científica, véase DOMÉNECH PASCUAL, G.: El régimen jurídico de la farmacovigilancia, Thomson Reuters, Navarra, 2009, p. 65 y ss.

[12] FFDCA § 505(k); y 21 C.F.R. § 314.80(b).

[13] En 2.013 fue publicada el Drug Quality and Security Act (DQSA), el cual contempla un sistema de trazabilidad electrónica de los medicamentos a los efectos de reaccionar de manera eficiente y expedita frente a los riesgos asociados a un producto, conjuntamente con toda la cadena de distribución y comercialización.

[14] FFDCA § 505-1(a)(1). La estrategia de evaluación y mitigación de riesgos es denominada en inglés “Risk Evaluation and Mitigation Strategy”(REMS).

[15] FFDCA § 505-1(d).

[16] Véase Deborah B. Leiderman, “Risk management of pharmaceutical products at FDA―A historical perspective”, en Jeffrey Fetterman y Wayne L. Pines y Gary Slatko,  (Eds.), Pharmaceutical risk management: Practical applications, The Food and Drug Law Institute, Washington D.C., 2008, p. 15.

[17] FFDCA § 505(o)(3). Asimismo, Laura B. Faden y Christopher-Paul Milne, “Pharmacovigilance activities in the United States, European Union and Japan: Harmonic Convergence or Convergent Evolution?”, en Food and Drug Law Journal, Volumen 63, The Food and Drug Law Institute, Washington D.C., 2008 p. 688.

[18] Stephen Ceccoli, Pill Politics. Drugs and the FDA, Lynne Rienner Publishers, Colorado, 2004, p. 142.